享有「全國最高票」光環的民進黨立委王定宇尋求三連霸，但卻面臨國民黨籍陳以信及無黨籍陳永和來勢洶洶的挑戰。「最強里長」陳永和已勤走基層2年，主打「阻擋龍崎掩埋場」，恐會挖走不信任綠營的選票；陳以信上月底才投入選戰，已獲得多名無黨籍議員聲援。地方人士分析，享有「全國最高票」光環的王定宇，雖曾打敗全國最資深的洪秀柱，但2年前爆出與最美發言人分租套房的緋聞疑雲，恐難逃成對手揶揄話題。

地方人士分析，台南市第六選區目前三腳督戰況激烈，王定宇面臨「內憂外患」。內憂是去年底市議員選舉時，王定宇以湧言會領頭羊之姿，力挺東區候選人陳金鐘、南關線候選人陳皇宇，爭搶賴系連任議員蔡筱薇及市長派議員鄭佳欣票倉，選舉過程曾傳嫌隙，接下來黨籍議員是否力挺王定宇，有待觀察。

至於「外患」，這位人士說，民進黨中央及地方政府對龍崎掩埋場的態度搖擺，遲遲無法撤銷歐欣事業廢棄物處理中心的環評許可，居民對民進黨的不信任選票恐被陳永和搶走。另外2021年3月間王定宇曾被爆緋聞，指他向小17歲的民進黨發言人顏若芳以月租8000元分租套房，屆時恐被對手拿出來做文章。

被網友譽為「最強里長」的台南龍崎區牛埔里前里長陳永和，是三人中最早宣布投入第六選區立委選舉，為了抗爭龍崎掩埋場，2018年間陳永和以里長身分參選台南市長，一舉拿下近12萬票，只輸給民進黨黃偉哲以及國民黨高思博，贏過老縣長蘇煥智、前立委陳忠信和「Crazy Friday」林義豐，拿下第3名。

陳永和不滿歐欣事業廢棄物處理中心設置計畫已失效，環評許可卻遲未撤銷，掩埋場恐死灰復燃，2年前就宣布參選立委，主攻不信任民進黨的選民。陳永和說，他就是因為被民進黨騙太多次，才決定自己跳出來選立委，「王定宇只會說豪肖話（台語，意指：謊話）」。

國民黨不分區立委陳以信去年11月底宣布參選台南區域立委，經多方評估後上個月底他宣布參選家族所在地的第六選區。陳以信主打民進黨在台南執政30年出現「三哥」橫行，包括爐碴亂倒的「胎哥」（骯髒），政風敗壞的「歪哥」（貪污），還有王定宇涉及桃色緋聞的「豬哥」。地方人士分析，陳以信只要穩住藍營鐵票，笑看陳永和搶奪王定宇的支持者，有機會「坐收漁翁之利」。

面對雙陳夾擊，王定宇表示，任何人要為家鄉服務都是好事情，不是敵人只是選舉競爭的對手而已；他強調，為民眾解決問題、促進地方繁榮進步，一起讓家鄉更美好的感覺才是最重要的，這場選舉是跟自己努力、跟自己比賽，有意願來服務的任何人都是同伴，不是敵人。

台南市立委席次從2020年、第10屆起由5席增為6席，2019年1月11日先進行選區調整，新設第六選區，把原第五選舉區劃出永康區，增加東區29里，第六選區範圍包括仁德區、歸仁區、關廟區、龍崎區、東區29里。

第十屆選舉時，第六選區立委候選人雖有5人，但焦點全在「全國最高票」王定宇力抗「全國最資深」洪秀柱，這齣經典戲碼讓該選區一舉躍升為一級戰區，成功激出78.17％投票率，是台南市各選區之最。洪秀柱最後雖以7萬2137票輸給王定宇的11萬6174票，但她以身作則為年輕人在艱困選區開出一條路，備受政界肯定。